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Guías de Práctica Clínica - Trombofilia y Embarazo
Guías de Práctica Clínica - Trombofilia y Embarazo

 Guía de Practica Clínica Basada en Evidencia  

Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Bs.As. (SOGIBA)

Actualizada a Mayo 2010

Trombofilia y Embarazo

Autora: Mariela Gerde
 
Nivel de evidencia

Grado 1-Recomendaciones fuertes , indican que los beneficios superan los riesgos y costos.
Grado 2-Recomendaciones más debiles, indican que los beneficios , riesgos y costos son menos certeros
Recomendaciones
Nivel A: basadas en estudios  de alta calidad
Nivel B :basadas en estudios de calidad moderada
Nivel C : basadas en estudios de mala calidad


Abreviaturas:

AAS: acido acetil salicílico (aspirina)
HBPM: Heparina de Bajo peso molecular
TBF: trombofilia
Sem: semanas
RCIU: retardo del crecimiento intrauterino

 

Esta Guía de Práctica Clínica se basó en la mejor evidencia existente hasta la fecha  para esta patología. Publicaciones hasta abril 2010, la Guía de Práctica Clínica Basada en Evidencia del American College of Chest Physicians, el Boletín de Práctica Clínica del ACOG (American College Obstetricians and Gynecologists ,la opinión de expertos y las recomendaciones de la reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston, 2010)
El objetivo es ayudar al tocoginecólogo a una mejor toma de decisiones frente a esta patología compleja y con pocos   estudios randomizados .De ninguna manera implica que las recomendaciones de esta guía deben ser tomadas como la única manera de encarar un diagnóstico y tratamiento. Las variaciones en la práctica clínica están garantizadas por las necesidades individuales de cada paciente y los recursos y limitaciones de cada institución .
 
Resumen


-Las trombofilias pueden ser adquiridas (Síndrome antifosfolipídico) ó hereditarias.

-Las trombofilias adquiridas se caracterizan por la presencia de anticuerpos procoagulantes  más trombosis y/o complicaciones obstétricas

-Las trombofilias hereditarias se caracterizan por el déficit de proteínas anticoagulantes más trombosis y/o complicaciones obstétricas.

- Las trombofilias están presentes en el 15 % de la población caucásica, pero son responsables del 50% de las trombosis en el embrazo y del 65 % de las complicaciones obstétricas asociadas.

-1.1 Síndrome Antifosfolipídico (Trombofilia Adquirida)

 Diagnóstico (criterios de Sapporo actualizados a Sydney  2006):
 1 criterio clínico + 1 de laboratorio (confirmado en 2 oportunidades, separado por 12 semanas y alejado 3 meses del episodio)

 Criterio Clínico:

-Uno ó más episodios de trombosis arterial o venosa
y/o
-Muerte fetal ≥ 10 semanas en feto morfológicamente sano
-Parto prematuro < 34 semanas debido a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria
-3 Abortos espontáneos < 10 semanas (habiendo descartado otras causas de aborto: cromosómicas, anatómicas u hormonales)
-Retardo de crecimiento intrauterino

*Según la reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , 2010), la mayoría de los expertos estudia y trata a las pacientes a partir del segundo aborto espontaneo < 10 sem .

 
Criterios de Laboratorio:

Anticoagulante Lúpico
Anticuerpos Anticardiolipinas Ig G; Ig M (en títulos medios o altos > 40GPL/MPL)
Anticuerpos Anti ß2 glicoproteína I Ig G; Ig M (en títulos medios o altos>20 GPL/MPL) 


-1.2Trombofilias Hereditarias

Diagnóstico: Déficit de proteínas anticoagulantes ó mutación genética
Realizar los  estudios de laboratorio  3 meses  alejados del episodio trombótico y cuando la paciente NO esté embarazada, dado que en el embarazo las proteínas anticoagulantes están disminuídas en todas las pacientes

Laboratorio

Déficit de Antitrombina III
Déficit de Proteína S
Déficit de Proteína C
Resistencia a la Proteína C Activada (principal causa de mutación del Factor V Leiden)
Mutación del Factor V Leiden
Mutación Protrombina G20210A
Homocisteína (MTHFR)


2.0Asociación entre TBF y complicaciones trombóticas/obstétricas según Robertson (Revisión Sistemática)


Trombosis venosa  (ORs 0,74-34,4)
 Perdida fetal temprana (hasta 28 sem) (ORs, 1,4 -6,25)
 Muerte fetal tardía (>24 sem ) ( ORs, 1,31-20,09 )
 Preeclampsia (ORs 1,37-3,49)
 Abruptio Placentae (ORs 1,42-2,92)
 RCIU (ORs 1,24-2,92)
Tratamiento HBPM+AAS  (ORs 1,62)


Datos para recordar

• Las trombofilias hereditarias tienen mayor asociación con  trombosis venosa y con las pérdidas fetales tardías (> 10 semanas), sobretodo aquellas > 24 semanas.
• Las trombofilias adquiridas (Aanticoagulante Lúpico y ACA) tienen mayor asociación  con abortos recurrentes tempranos (< 10 semanas), siendo el Anticoagulante Lúpico el que implica mayor  riesgo.
• La asociación entre TBF y otras complicaciones obstétricas como  RCIU, abruptio placentae y preclampsia es más débil.
• Las Trombofilias Adquiridas (Síndrome Antifosfolipídico) al tratarse de anticuerpos tienen períodos de actividad y otro de latencia, en los cuales no actúan y tampoco se detectan en las pruebas de laboratorio. Por lo tanto, si existe sospecha clínica y los resultados fueran negativos, repetir los estudios separados  por lo menos 12 semanas de los primeros y 3 meses alejados del episodio trombótico ó la  complicación obstétrica  


3.0 Screening para TBF Adquirida

• Abortos Recurrentes Tempranos (3 ó más AE < 10 semanas) .Grado 1 A
• Perdida Fetal > 10 semanas. Grado 1 A
• Uno ó más episodios de trombosis arterial o venosa .Grado 2C
• Parto prematuro < 34 semanas debido a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria. Grado 2 C
• Mujeres con los siguientes antecedentes: VDRL Falso (+), Tromboembolismo no  traumático, Stroke, Lupus Eritematoso Sistémico, Anemia hemolítica, Ataques isquémicos transitorios o Amaurosis fugax, Livedo reticularis, KPTT prolongado, Trombocitopenia inexplicable, FAN (+), Antecedentes familiares de Síndrome Antifosfolipídico. Grado 2C

3.1 Screening para TBF Hereditaria

• Trombosis previa personal o familiar  < 50 años
• Perdida fetal > 10 sem
• Parto prematuro < 34 semanas debido a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria.
• RCIU
• Desprendimiento de Placenta
 
4.0 Tratamiento

• La Aspirina tiene efecto antiagregante plaquetario y además estimula el crecimiento trofoblástico.
• Ha resultado ser muy efectiva  en el tratamiento de las pacientes con trombofilia, incluso algunos autores  refieren resultados similares al del  tratamiento combinado (HBPM+ AAS)
• A dosis (80-100mg/día) no produce cierre precoz del ductus.

• La Heparina tiene efecto antitrombótico  pero además tiene un segundo mecanismo de acción  que es ser inmunomodulador.
• Puede producir   2 % de osteoporosis
• No atraviesa placenta
• HBPM es de  elección en las pacientes embarazadas por ser más segura que la heparina no fraccionada (produce menos sangrado,menos osteopenia y menos trombocitopenia inducida por heparina).Además su  aplicación es subcutánea, una sola  vez al día.

   
5.0 Esquemas de tratamiento


• Trombofilia Adquirida  +  Antecedentes de Trombosis Previa: AAS (80-100mg/día)+ HBPM en dosis de anticoagulación durante embarazo y puerperio. Grado 1 A

• Trombofilia Adquirida +  Pérdida fetal > 10 semanas: AAS (80-100 mg/día)+HBPM en dosis profiláctica. Grado 1 B

• Trombofilia Adqquirida + Antecedentes  Abortos Recurrentes < 10 semanas:AAS (80-100mg/día) +  HBPM en dosis profiláctica. Grado 1 B

• Trombofilia adquirida + Antecedentes de parto prematuro < 34 semanas debido a preeclampsia severa, retardo en el crecimiento intrauterino ó insuficiencia placentaria: AAS (80-100 mg/dia)+ Heparina Grado 1B

• Pacientes con antecedentes clínicos u obstétricos  ó resultados de Laboratorio (+) pero que NO reúnen criterios estrictos de TBF: AAS ó AAS + HBPM .Grado 2C

• Trombofilia Hereditaria  + Antecedentes Personales  de Trombosis: HBPM en dosis anticoagulante durante embarazo y postparto. Grado 1B

• Déficit de AT III,  SIN antecedentes de Trombosis: HBPM en dosis profiláctica durante embarazo y puerperio. Grado 2C

• Trombofilia Hereditaria (excepto AT III) SIN antecedentes de Trombosis: control clínico estricto durante el embarazo ó dosis profiláctica con HBPM (evaluar según cada caso) + profilaxis con HBPM en puerperio. Grado 2C.

• Hiperhomocisteinemia: Si es el único factor de coagulación asociado, indicar acido fólico 4 mg/ día todo el embarazo.


Hacen falta más estudios randomizados para recomendar el tratamiento con HBPM de manera rutinaria a todas las pacientes con TBF Hereditaria sin antecedentes de trombosis. Por el momento, la recomendación es evaluar cada caso  teniendo en cuenta  el tipo de  trombofilia hereditaria  y  los antecedentes obstétricos. Igual recomendación se extiende para el uso combinado con AAS en las pacientes con trombofilia hereditaria. 


6.0 Manejo de la Medicación

• Iniciar tratamiento con AAS desde la ovulación y con HBPMdesde la confirmación del embarazo
• Suspender AAS 34-36 semanas por riesgo de sangrado, salvo antecedente de stroke que se debe continuar hasta el puerperio sin interrupción.

• En pacientes tratadas con HBPM, controlar con heparinemia (Anti Xa) sobretodo en pacientes > 80 kg  ,tal que los valores estén entre 0,2-0,4 u /ml  para dosis profiláctica y 0,6-1 U/ml para dosis de anticoagulación (dosados a las 4 horas post aplicación)

• Suspender la HBPM 24 horas antes del parto o cesárea, si la paciente está con dosis profiláctica. Retomar a las 12 horas post cesárea ó 6 horas post parto.


7.0 Finalización del Embarazo 

Se sugiere finalizar los embarazos a las 39 semanas para disminuir la exposición a la heparina y las chances de que se desencadene el parto cerca de la aplicación de la heparina.

La vía de finalización es independiente de la trombofilia.


8.0Seguimiento Intraembarazo

• Multidisciplinario
• Ecografía cada 3-4 semanas y Doppler fetal desde 26-28 semanas sobretodo en pacientes con RCIU
• Buscar signos precoces de preclampsia
• Advertir a la paciente de signos de trombosis
• Finalización del embarazo si hay deterioro fetal ó materno


9.0 Pronóstico

• Sin tratamiento, las posibilidades de embarazo de término: 5-10%
• Con tratamiento ,70-85 % de nacidos vivos.
• Es esperable de un 10 a un 15  % de pérdidas fetales hasta las 14 semanas a pesar del tratamiento (descartar otras causas de aborto involucradas).
 

10.Seguimiento post parto

Está contraindicado en estas pacientes los anticonceptivos orales con estrógenos y la terapia hormonal de reemplazo.
Realizar densitometria osea por riesgo de osteoporosis
Algunas pacientes deben continuar con AAS bajas dosis  de por vida según los antecedentes clínicos/obstétricos y el tipo de trombofilia
En pacientes con TBF que viajen en avion >12 hs, se recomienda dosis profilactica de HBPM  

 


Trombofilia y Embarazo

Autora: Mariela Gerde


1.0 Introducción


La trombofilia es una coagulopatía que se caracteriza por presentar fenómenos tromboembólicos arteriales o venosos , trombocitopenia autoinmune  y asocirse además  con la presencia de resultados adversos del embarazo (abortos espontáneos, fetos muertos, desprendimiento de placenta, retardo en el crecimiento intrauterino, insuficiencia placentaria, preeclampsia). Puede ser adquirida, más conocida como síndrome antifosfolipídico, o hereditaria.
El síndrome antifosfolipídico (1) fue el primero en ser descripto (Consenso Sapporo 1998), se caracteriza por la aparición de trombosis vascular más la presencia de anticuerpos procoagulantes  que actúan contra fosfolípidos de membrana.
Puede ser primario o secundario, cuando se asocia a Lupus Eritematoso Sistémico (LES) u otra enfermedad autoinmune.
Por otra parte, las trombofilias hereditarias (2) son alteraciones genéticas que aumentan el riesgo de padecer una enfermedad tromboembólica. En el embarazo, este riesgo se ve aumentado aún más, dado que el embarazo de por sí es un estado de hipercoagulabilidad.
Las trombofilias están presentes en el 8-15 % de la población caucásica pero son responsables del 50% de las trombosis venosas del embarazo (43,44) .En 1999, un reporte publicado por Kupferminc en el New England Journal of Medicine,  describió  que el 65 % de las pacientes con pre-eclampsia, RCIU, pérdidas fetales o abruptio placentae tenían algún tipo de trombofilia adquirida o hereditaria (49). Como será descripto más adelante, estudios posteriores también encontraron asociación entre las trombofilias y las complicaciones obstétricas siendo esta asociación más fuerte o más débil según el tipo de  trombofilia y de la complicación obstétrica que se trate  (18,39)


2.0 Fisiopatología

Los anticuerpos del síndrome antifosfolipídico, actúan contra proteínas anticoagulantes  unidas a los fosfolípidos de membrana  de carga negativa, inactivándolas .De esta manera tienen acción procoagulante, favoreciendo la formación de trombos, infartos y otras vasculopatías. Este estado de hipergoagulabilidad sumado al hipoflujo placentario genera un terreno propicio para la trombosis en la interfase feto-placentaria. Según la gravedad del trastorno y del momento en que este ocurra, provocará abortos, fetos muertos, retardo del crecimiento intrauterino o desprendimiento de placenta. (26,37)
Un segundo mecanismo de acción descripto es la alteración que producirían estos anticuerpos en la segunda invasión trofoblástica (26).Los anticuerpos antifosfolipídicos  parecen interferir con  este mecanismo al disminuir los niveles de anexina V (51).Sin embargo, otros autores aseguran que la trombofilia estaría más relacionada con aumentar la severidad de la preclampsia, por las alteraciones que produce en la circulación, que con desencadenarla. (38)

Las trombofilias hereditarias generan  un estado de hipercoagulabilidad debido al déficit hereditario de proteínas anticoagulantes. Esto se ve agravado en el embarazo dado que éste de por si es un estado de trombogénico.El hipoflujo en la circulación fetal, asociado al estado de hipercoagulabilidad propio del embarazo, agravado por el déficit de proteínas anticoagulantes, genera un terreno ideal para la trombosis placentaria en la interfase materno - fetal.

 3.0 Clasificación:

3.1 Síndrome Antifosfolipídico


Criterios de Sapporo 1998, actualizados según consenso Sydney 2006(1;3)

Para el diagnóstico de Síndrome Antifosfolipídico, se deben reunir un criterio clínico más un criterio  de laboratorio.

Los estudios deben realizarse 3 meses alejados  del episodio trombótico ó pérdidas fetales.


Criterio Clínico:

• Uno ó más episodios de trombosis arterial o venosa

y/o
 
• Muerte fetal ≥ 10 semanas en feto morfológicamente sano

• Parto prematuro < 34 semanas debido a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria

• 3 Abortos espontáneos < 10 semanas (habiendo descartado otras causas de aborto: cromosómicas, anatómicas u hormonales)

*Según la reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , 2010), la mayoría de los expertos estudia y trata a las pacientes a partir del segundo aborto espontaneo < 10 sem .

 
Criterios de Laboratorio:

2 determinaciones de laboratorio (separadas por lo menos por 12 semanas)

• Anticoagulante Lúpico

• Anticuerpos Anticardiolipinas Ig G; Ig M (en títulos medios o altos:> 40 GPL/MPL)

• Anticuerpos Anti ß2 Glicoproteina I Ig G; Ig M (en títulos medios o altos :> 20 GPL/MPL)

* Según la reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , 2010),la mayoría de los expertos trata o desería volver a tratar a las pacientes a partir de 20  GPL/MPL como eran los valores de corte según los criterios de Sapporo

La clasificación de los criterios para Síndrome Antifosfolipídico  fue actualizada en 2006 y ha recibido críticas por  ser muy excluyente.
En un análisis retrospectivo (4) sobre 200 pacientes que reunían criterio para Síndrome Antifosfolipídico según los criterios de Sapporo 1998 (1), sólo el 59 % alcanzó el criterio según la nueva revisión (3). Si bien esta nueva clasificación reúne una población más homogénea para poder realizar estudios de investigación, es probable que excluya a un número significativo de pacientes que presenten clínicamente este síndrome.(5)
 Según una encuesta realizada por la Task Force y presentada en el 13TH International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , abril , 2010), la mayoría de los expertos estudia y trata a las pacientes a partir del segundo aborto espontaneo < 10 semanas.Este resultado coincide con el trabajo presentado por Jaslow C;Kutteh W;et al (55) en 2010 , en donde evaluaron 1020 pacientes para establecer si había más frecuencia de resultados de diagnóstico positivos en aquellas pacientes con más número de abortos . La conclusión fue que la prevalencia de resultados positivos  en los tests diagnósticos no varió entre las pacientes con 2 ,3 ó más abortos .Por lo tanto, si bien la clasificación  considera 3 abortos espontáneos , la recomendación de expertos es comenzar los estudios a partir del segundo aborto espontáneo consecutivo.

Los Anticuerpos  Anticardiolipinas pueden ser positivos transitoriamente  incluso en poblaciones asintomáticas, en pacientes que cursan infecciones o están bajo tratamiento con determinadas drogas .Un trabajo mostró que el 14% de los donantes sanos de EE.UU presentaba Anticuerpos (+) pero solo el 1,5 % de ellos  permanecían (+) a los 9 meses (50).
De la misma manera, tanto los Anticuerpos Anticardiolipinas como el anticoagulante lúpico pueden dar resultados falsos negativos, por ejemplo en el momento de trombosis aguda.

Por esta razón, los estudios para trombofilias adquiridas deben repetirse para su confirmación, separados por 12 semanas y alejados 3 meses del efecto trombótico.
Al tratarse de anticuerpos que tienen  periodos de actividad y otros de latencia, si hubiera una sospecha clínica de importancia y los resultados de laboratorio fueran negativos  se deben repetir los estudios de laboratorio  buscando el repique de los mismos.

Teniendo en cuenta que el percentilo 99 en los títulos de Anticuerpos Anticardiolipinas es 17  GPL/MPL ,la mayoría de los expertos en la reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , 2010),expresó que  trata o desería volver a tratar a las pacientes a partir de 20 U GPL/MPL como eran los valores de corte según los criterios de Sapporo.Los expertos consideran que según los cambios del 2006 , el  40% de las pacientes quedó excluída y teniendo encuenta que las embarazadas de por sí tienen un riesgo aumentado de padecer trombosis , consideran que estos valores excluyen a una población con riesgo potencial aumentado .
 
Además,el riesgo de padecer complicaciones obstétricas o trombóticas aumenta a medida que aumentan los valores de anticuerpos ó si hay presencia de dos ó más de ellos.


3.2 Trombofilias Hereditarias

Las trombofilias hereditarias representan una condición genética que aumenta el riesgo de padecer una enfermedad tromboembólica.Durante el embarazo, el potencial trombogénico se ve aumentado aún más dado que el embarazo es de por sí un estado de hipercoagulabilidad . A pesar de estar presente en el 15% de la población caucasica, las trombofilias son responsables del 50 % de las trombosis intraembarzo.
Además del riesgo aumentado de provocar una complicación trombótica, las trombofilias hereditarias también se asocian con pérdidas fetales > 10 semanas , retardo de crecimiento intrauterino, preclampsia y desprendimiento de placenta.
El European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT) evaluó 843 mujeres con trombofilia que tuvieron 1524 embarazos comparado con 1019 embarazos del grupo control .El porcentaje de pérdidas fetales estaba aumentado en las pacientes con trombofilia (29,4 % vs 23,5%) siendo estadísticamente significativo aquellas perdidas > 28 semanas (OR 3,6  95 % CI 1.4-9.4).El OR para feto muerto > 28 semanas fue de 14.3 en aquellas pacientes con más de una trombofilia, lo que sugiere mayor riego si se asocian más de una trombofilia( 46).
El diagnóstico se establece por déficit de proteínas anticoagulantes o por la presencia de alguna mutación genética (homocigota o heterocigota).
Los análisis de laboratorio para trombofilias hereditarias no tienen valor en  el embarazo dado que  los factores de coagulación están elevados en todas las pacientes embarazadas. Deben realizarse además, alejado tres meses del episodio trombótico y cuando la paciente no esté bajo tratamiento anticoagulante u  hormonal


Laboratorio

• Déficit de Antitrombina III
• Déficit de Proteína S
• Déficit de Proteína C
• Resistencia a la Proteína C Activada (principal causa de mutación del Factor V Leiden)
• Mutación del Factor V Leiden
• Mutación Protrombina G20210A
• Homocisteína (MTHFR)

 
4.0 Asociación entre TBF y complicaciones Obstétricas ó Trombóticas

Hay muchos trabajos que han reportado la asociación entre trombofilia  y complicaciones del embarazo y/o  trombosis con resultados contradictorios.
Esto se debe a varios factores, entre otros, a que se han analizado poblaciones heterogéneas, con distintos criterios de inclusión y que habitualmente  las comparaciones solo involucran  alguna complicación obstétrica específica con alguna  trombofilia determinada.
Afortunadamente, en 2004, Robertson (39)  publicó una revisión sistemática que incluyó  todas las complicaciones obstétricas y trombóticas   en relación con las trombofilias tanto  adquiridas como  hereditarias.  Analizó 79 trabajos  en 7.167 pacientes, estableciendo el riesgo para cada complicación. Los estudios incluídos en este revisión sistematica fueron todos de moderada a alta calidad.
Esta revisión sistemática  representa la evidencia más importante y abarcativa en el campo de las trombofilias y complicaciones obstétricas/trombóticas. Además, es el referente  con el cual se comparan los resultados de las demás publicaciones.
A continuación se describen los riesgos de padecer cada complicación y las trombofilias más relacionadas con cada uno extraído de esta revisión sistemática  . Se adjuntan los resultados de  otros autores  que coinciden con el trabajo de Robertson   


4.1 Trombosis venosa  (ORs 0,74-34,4)

• TBF Hereditarias (todas excepto hiperhomocisteinemia)
• Factor V Leiden : mayor riesgo
• Anticoagulante Lúpico
• ACA

El riesgo de trombosis está aumentado en pacientes con TBF Adquirida y hereditaria,  sobretodo  en pacientes con trombofilia hereditaria, siendo el FV Leiden  el de mayor riesgo (OR: 34) El 50 % de las trombosis venosas que ocurren en el embarazo es en pacientes con trombofilia hereditaria (44).
El factor determinante más importante es el antecedente personal ó de un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis antes de los 50 años. Este antecedente mas la presencia de la mutación del  FV Leiden pueden aumentar  50 veces  las posibilidades de repetir una trombosis 
El riesgo de trombosis también aumenta en pacientes con trombofilia adquirida, en pacientes con Anticoagulante Lúpico (OR:11) y  en pacientes con Anticuerpos Anticardiolipinas (ACA)  (OR:1,6) (Galli 2003 (47) 

 

4.2 Perdida fetal temprana (hasta 28 semana) (ORs, 1,4 -6,25)

Dado que las causas de muerte fetal hasta las 28 semanas son múltiples, la trombofilia representa una de las tantas causas. La mayor asociación con TBF (trombofilia) ocurre con los abortos recurrentes.
Cuando se dividen las pérdidas fetales tempranas en aborto tardío (> 10 semanas ) y aborto recurrente temprano < 10 semanas , las TBF Hereditarias se asocian más con las pérdidas tardías .
Tanto un meta-análisis (Rey 2003)(40) que incluyó 31 ensayos, como los resultados del European Prospective Cohort on Thrombophilia(EPCOT) (46) , al igual que Robertson, también describen una fuerte  asociación entre TBF  hereditaria y resultados adversos del embarazo , sobretodo  con respecto a las  perdidas fetales >10 semanas .
Las trombofilias adquiridas (Síndrome Antifosfolipídico ) se asocian más con los abortos recurrentes tempranos  (< 10 semanas).


4.3 Aborto tardío (> 10 semanas )

• FV Leiden
• Protrombina G20210A
• RPCA (Resistencia a la Proteína C Activada)


4.4 Abortos  recurrentes  tempranos  (< 10 semanas)
 
• Anticoagulante Lúpico (mayor riesgo)
• ACA

El Anticoagulante Lúpico resulto tener mayor asociación con los abortos recurrentes que con cualquier otra complicación del embarazo.
 
 
4.5 Muerte fetal tardia (>24 semanas ) ( ORs: 1,31-20,09 )

• Déficit Proteína S   (mayor riesgo)  
• FV Leiden
• Protrombina G20210A 
• Anticoagulante Lúpico

 

De todas las trombofilias, el Déficit de Proteína S es la que más fuertemente se asocia con muerte fetal tardía. Esta conclusión  coincide con otra revisión sistematica: Alfirevic 2002 (41)
Cuando se comparan las perdidas fetales tempranas (<24semanas ) con las tardías (> 24 semanas) se encuentra mayor asociación con déficit Proteína S, mutación del FV Leiden y de la Protrombina G20210A con las pérdidas tardías , siendo estos resultados  consistentes con los hallados en otra revisión sistematica Rey  2003 (40).
Mientras que para las pérdidas tempranas, la mayor asociación fue para las Trombofilias Adquiridas.


4.6 Preeclampisa (ORs: 1,37-3,49)

• Hiperhomocisteinemia
• ACA
• Protrombina G20210A
• FV Leiden
• MTHFR

Con excepción de la hiperhomocisteinemia (54) el riesgo de preclampsia en las pacientes con trombofilia es bajo. La trombofilia parece contribuir más con  la severidad de la preclampsia por los desordenes que provoca que con el inicio de la preclampsia en sí. Morrison 2002(38)

4.7 Abruptio Placentae (ORs: 1,42-2,92)

• Protrombina G20210A (mayor riesgo)
• Deficit AT III
• FVLeiden
• Hiperhomocisteinemia

Estos resultados coinciden con la revisión sistematica realizada por Alfiveric en 2002 (40)

4.8 RCIU (ORs: 1,24-2,92)

• FV Leiden (mayor riesgo)
• Protrombina G 20210A
• (ACA / Proteína S )


Los estudios analizados por Robertson muestran mayor asociación entre el RCIU con la mutación del Factor V Leiden y Protrombina .Sin embargo, estos resultados no coinciden con otra revisión sistematica (Alfiveric 2002 (40)) quien encontró mayor riesgo de padecer RCIU en pacientes con Déficit de Proteína S y Anticuerpos Anticardiolipinas  (OR:6,9). Sin embargo, Alfiveric  incluyó solo 3 ensayos con bajo número de pacientes)

 

4.9 Tratamiento HBPM+AAS  (ORs: 1,62)

En coincidencia con la revisión Cochrane (Walker etal, 2005(48) hacen falta más estudios randomizados para establecer si realmente el tratamiento con heparina es beneficioso en pacientes con trombofilia aunque el “point estimate” es hacia el lado de beneficio.

 

Resumiendo, la revisión sistemática de Robertson  arrojó los siguientes resultados:

• Las Trombofilias Hereditarias tienen mayor asociación con  trombosis venosa y con las pérdias fetales tardías (>10 semanas, sobretodo > 24 semanas )
• Las trombofilias adquiridas (Anticoagulante Lúpico y ACA) tienen mayor asociación  con pérdidas fetales tempranas recurrentes (6-10 semanas).
• La asociación entre TBF y otras complicaciones obstétricas como  RCIU, abruptio placentae y preclampsia es más débil.
• Con respecto al tratamiento combinado con AAS+HBPM hacen falta más estudios clínicos randomizados para poder confirmar el beneficio de esta terapia.

 
5.0  Screening

1) Mujeres con abortos recurrentes tempranos  (3 ó mas AE < 10 semanas) ó perdidas fetales  > 10 semanas :
• Se recomienda screening para Síndrome Antifosfolipidico. Grado 1A

2) Mujeres con preclampsia severa o recurrente ó retardo de crecimiento intrauterino:
• Se recomienda screening para Síndrome Antifosfolipídico. Grado 2C

3) Mujeres en edad fértil, con antecedentes de trombosis previa personal ó familiar de primer grado con Trombosis  antes de los 50 años ó pérdidas fetales  >1 0 semanas, antecedentes de abruptio placenatae:
• Se recomienda screening para trombofilias hereditarias.Grado 2 C

4) Se sugiere  screening para TBF Adquiridas a las pacientes que presenten los siguientes  antecedentes (6) Grado 2C  :

 
• VDRL falso (+)
• Tromboembolismo no  traumático
• Stroke
• Lupus Eritematoso Sistémico
• Anemia hemolítica
• Ataques isquémicos transitorios
• Amaurosis fugax
• Livedo reticularis
• KPTT prolongado
• Trombocitopenia inexplicable
• FAN (+)
• Antecedentes familiares de SAF
• Antecedentes de trombosis en familiar < 50 años. 


6.0 Tratamiento


Hay varios esquemas de tratamiento descriptos para prevenir el riesgo trombótico y mejorar los resultados perinatales (7) en las pacientes embarazadas con trombofilia adquirida. La interpretación de los resultados de estos estudios es difícil debido a la falta de trabajos prospectivos bien diseñados y a la complejidad del síndrome antifosfolipídico.

6.1 Aspirina

Además del efecto antiagregante plaquetario, la dosis baja de aspirina (50-100mg) estimula el crecimiento trofoblástico (8).Por estos dos mecanismos de acción, la aspirina ha resultado ser muy efectiva en el tratamiento de pacientes con  trombofilia.
Si bien, algunos autores  (7,10)  no encontraron diferencias significativas en el uso de la AAS comparada con placebo o tratamiento clínico de sostén, estudios randomizados más recientes, Laskin 2009(11) y Faquharson 2002(9)  describen una mejoría significativa en los resultados perinatales en las abortadotas recurrentes tratadas sólo con aspirina.
Más aún, como será descripto posteriormente, estos resultados son similares a los obtenidos con el tratamiento combinado (AAS+HBPM)
La aspirina debe ser interrumpida entre las 34-36 semanas, idealmente 7-10 días antes del parto o cesárea dado que algunos trabajos  describen un ligero aumento del sangrado perioperatorio cuando no se interrumpió previamente (12).En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o stroke el beneficio de continuar con aspirina durante el trabajo de parto y el parto, supera el pequeño riesgo de sangrado en el sitio de la herida y por lo tanto, no debe interrumpirse.
El uso de bajas dosis de aspirina no se asocia ni con cierre precoz del ductos ni con un aumento importante del sangrado postparto.

6.2 Heparina

La heparina actúa previniendo los eventos trombóticos y las pérdidas de embarazo  de 3 maneras diferentes:

1. Potencia el efecto antitrombótico de la antitrombina, inhibiendo la activación del Factor  Xa  y  la agregación plaquetaria
2. Efecto inmunomodulador: se une a los anticuerpos antifosfolipídicos, inactivándolos (13)
3. Inhibiría la activación del complemento que daña la decidua y la placenta (experimental)(14)

Tanto la heparina no fraccionada como la de bajo peso molecular, inactivan al Factor Xa pero, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) tiene menos efecto sobre la trombina, por lo tanto no prolonga el KPPT.

La heparina de bajo peso molecular tiene como ventajas sobre la Heparina  no Fraccionada que se aplica una sola vez al día, tiene menor riesgo de hemorragia, de trombocitopenia y de osteoporosis.
La osteoporosis inducida por la HBPM es del 2 % (20).La recuperación de la densidad ósea ocurre durante el año siguiente de haber interrumpido la heparina, aunque no  siempre es completa. Se sugiere complementar el tratamiento con 1500mg de calcio diario más vitamina D (400.800 UI) y ejercicio.
La desventaja de la HBPM, es que es más cara, por lo tanto, si por razones económicas no se pudiera acceder a la heparina de bajo peso molecular, la heparina no fraccionada es una opción razonable. (25).
Por lo descripto anteriormente,  la Guía de Práctica Clínica Basada en Evidencia del CHEST (25) sostiene que :

• La recomendación para las pacientes embarazadas es utilizar la  heparina de bajo peso molecular.  Grado 2C

 

6.3 Tratamiento  de las embarazadas con Trombofilia  Adquirida

 
Hay varios estudios que reportan resultados exitosos en pacientes con trombofilia adquirida  tratadas con Heparina (de Bajo Peso Molecular ó No Fraccionada) sola o asociada  con aspirina (15-17,22-24)
 En 2005, se publicó una revisión sistemática, Empson M, Cochrane Database,  (18) que analizó los datos de 13 estudios randomizados incluyendo un total de 849 embarazadas con Síndrome Antifosfolipídico y antecedentes de  pérdidas fetales .Esta revisión  llegó a la conclusión que la combinación de heparina más aspirina reducía un 50% las pérdidas fetales ( RR: 0.46 , 95 % CI , 0:29 - 0.71 ) comparado con  AAS como única droga (16,17)
La utilización de dosis más altas de Heparina más AAS, no produjo mayor beneficio  comparado con las bajas dosis. (18,38) .
Otros autores (Laskin 2009(11), Faquaharson (9) no hallaron diferencias estadísticamente significativas con respecto al número de recién  nacidos vivos cuando compararon la terapia combinada (AAS+ HBPM) con  AAS sola. El porcentaje de recién nacidos vivos con terapia combinada osciló entre 71-84%  respecto de el  42-80% en aquellas tratadas sólo con AAS. Sin embargo al trabajo de Faquharson (9) se le critica que tenía pacientes con bajo riesgo de pérdida fetal (bajos títulos de anticuerpos antifosfolipídicos) y por lo tanto, estas pacientes tenían menos chances de mostrar beneficios con el agregado de HBPM .Admás el 23 % de las pacientes se pasó a la otra rama de tratamiento  durante el estudio.

Por lo expuesto anteriormente, se necesitan más estudios randomizados para establecer si hay un real beneficio con  la terapia combinada (AAS+ HBPM) aunque el “point estimate” es hacia el beneficio.

Otro aspecto fundamental es que se deben descartar todas las otras causas de aborto además de la trombofilia.

 Un estudio reciente publicado el NEJM ,Kaandorp et al(56) realizaron un trabajo randomizado en 299 pacientes con antecedentes de 2 abortos espontáneos (ALIFE study).Las pacientes recibieron al azar AAS, placebo ó Nadroparina + AAS  a partir de las 6º semana de gestación. Los resultados arrojaron que no hubo diferencias significativas en el porcentaje de  nacidos vivos  en las que recibieron tratamiento comparado con placebo.Sin embargo sólo el 16 % de éstas pacientes tenían trombofilia y por lo tanto serían las únicas que se verían favorecidas con el tratamiento antitrombótico .


Recomendaciones de tratamiento Trombofilia Adquirida

Las recomendaciones de esta Guía  se basan en la literatura expuesta  anteriormente y en las recomendaciones dadas por la Guía de Práctica Clínica Basada en Evidencia  del American College of Chest Physicians (25), el Boletín de Práctica Clínica del ACOG (American College Obstetricians and Gynecologists(6) ,la opinión de expertos (26) y las recomendaciones de la reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , 2010)


En cuanto al tratamiento con heparina, la de Bajo Peso Molecular es la de elección por las ventajas antes descriptas, pero dado su alto costo, la heparina no fraccionada es una alternativa razonable.
 
Trombofilia Adquirida  +  Antecedentes de Trombosis Previa:
• AAS (80-100mg/día)+ HBPM en dosis de anticoagulación durante embarazo y puerperio . Grado 1 A
 
Trombofilia Adquirida +  Pérdida fetal > 10 semanas:
• AAS (80-100 mg/dia)+HBPM en dosis profiláctica. Grado 1 B

Trombofilia Adqquirida + Antecedentes  Abortos Recurrentes < 10 semanas
• AAS (80-100mg/dia) +  HBPM en dosis profiláctica. Grado 1 B

Trombofilia adquirida + Antecedentes de parto prematuro < 34 sem debido a preeclampsia severa, retardo en el crecimiento intrauterino ó insuficiencia placentaria:
• AAS (80-100 mg/día)+ Heparina  en dosis profilactica.Grado 1B

Laboratorio (+) para Anticoagulante Lúpico o Anticuerpos  Anticardiolipinas  SIN antecedentes clínicos u obstétricos que reúnan criterio para síndrome antifosfolipídico:

• Es escasa la literatura para el manejo de estas pacientes con hallazgo incidental. El 50% de los embarazos  en pacientes con Anticuerpos Anticardiolipinas  va a ser exitoso sin tratamiento.(35) Sin embargo, la presencia  del Anticoagulante Lúpico  tiene mayor riesgo de resultados adversos del embarazo .

Las opciones sugeridas son:

• El comité de opinión del ACOG: control clínico, AAS ó AAS + heparina profiláctica dependiendo de cada caso en particular. (27,28)
• La Guía de Práctica Clínica Basada en Evidencia del American College of Chets Physicians  refiere que estas pacientes tienen riesgo aumentado de padecer trombosis venosa relacionada con el embarazo y entonces sugieren control clínico estricto o con HBPM dosis profiláctica anteparto y tratamiento con heparina  post parto (25).

En cuanto al momento de inicio de tratamiento, teniendo en cuenta que los abortos espontáneos se ven afectados no sólo por la trombosis sino por los efectos adversos que provoca la activación de la cascada de la coagulación en el desarrolllo del trofoblasto la recomendación del reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , 2010),es comenzar ni bien se confirma  el embarazo con valores de gonadotrofina en aumento ( no esperar hasta tener latidos fetales positivos)  


6.4 Tratamiento de las pacientes con Trombofilia Hereditaria


Una revisión sistemática  reciente (Greer 30) describió los resultados perinatales de 2.215 embarazos tratados con HBPM, 370 embarazos tenían antecedentes de pérdidas fetales recurrentes. De éstos, el 85,4% de los que recibieron tratamiento con heparina  fueron nacidos vivos.
 Un ensayo randomizado controlado de Gris et al,  (34) describió los resultados de pacientes con trombofilia hereditaria, con antecedentes de  perdida fetal >10 semanas tratadas con enoxaparina 40 mg/día  vs.  AAS 100 mg/día.El grupo que recibió HBPM tuvo 86% de nacidos vivos vs. 29% en aquellos tratados solo con AAS (OR: 15.5, 95% CI 7-34; p< 0.0001 ). Además el peso al nacer fue mayor en las pacientes tratadas con HBPM y hubo menos retardo del crecimiento comparado con las que recibieron AAS sola.
A este trabajo de Gris se le critica  el llamativo bajo porcentaje de nacidos vivos en el grupo que solo recibió AAS.

Otros estudios prospectivos de embarazadas con Trombofilia Hereditaria también mostraron mayor porcentaje de nacidos vivos con la terapia combinada (19,31).
En el LIVE- ENOX trial, Brenner(32,33), las embarazadas con trombofilia hereditaria recibieron AAS +  enoxaparina  :40mg/dia ó 80 mg/dia . No hubo diferencias significativas en los resultados obstétricos entre ambos grupos, es decir que dosis más altas de HBPM, no mejoraron los resultados obstétricos. Sin embargo el porcentaje de recién nacidos vivos fue mayor al esperado tendiendo en cuenta los antecedentes obstétricos.
.

Recomendaciones de tratamiento Trombofilia Hereditaria


Las sugerencias de tratamiento que se darán a continuación se basan en la Guía de Practica Clínica basda en evidencia del  CHEST (25), la  literatura expuesta anteriormente y en la recomendación de expertos (26). Hacen falta más estudios randomizados para recomendar el tratamiento con HBPM de manera rutinaria a todas las pacientes con TBF Hereditaria sin antecedentes de trombosis. Por el momento, la recomendación es evaluar cada caso  teniendo en cuenta  el tipo de  trombofilia hereditaria  y  los antecedentes obstétricos  


Trombofilia Hereditaria  + Antecedentes Personales de Trombosis :
• HBPM en dosis anticoagulante durante embarazo y postparto. Grado 2C

Déficit de AT III,  SIN antecedentes de Trombosis:
• HBPM en dosis profiláctica durante embarazo y puerperio. Grado 2C

Trombofilia Hereditaria (excepto AT III) SIN antecedentes de Trombosis:
• Control clínico estricto durante el embarazo ó dosis profiláctica con HBPM (evaluar según cada caso) + profilaxis con HBPM en puerperio. Grado 2C 


Trombofilias Hereditarias
Alto riesgo: Bajo riesgo
• Déficit de Antitrombina III • Mutacion heterocigota para F V Leiden
• Mutación homocigota para F V Leiden • Mutacion heterocigota para Protrombina  G 20210 A
• Mutación homocigota para Protrombina G20210A • Déficit de proteina C ó S .

El uso de la aspirina en tratamiento combinado con HBPM en pacientes con TBF Hereditaria es discutido y por dicha razón no se lo indica de manera rutinaria sino que deberá evaluarse cada caso teniendo en cuenta el tipo de trombofilia y si se asocia con una TBF adquirida.

En pacientes con riesgo de Preclampsia Sin trombofilia, se recomienda tratamiento con AAS durante todo el embarazo. Grado IB

 

7.0 Manejo de la heparina

La heparina de bajo peso molecular, no modifica el KPTT, por lo tanto se controla con dosaje de Anti Xa. La dosis profiláctica es de: Enoxaparina (ó Nadroparina  1 mg/kg subcutaneo 1 vez/dia ó Dalteparina 50 U/kg)  tal que el dosaje de heparinemia se encuentre entre 0,2 a 0,4  U/ ml a las 4 hs de aplicada la heparina.En general se utiliza dosis fija de 40 mg/dia que se ajusta según valores de heparinemia ó peso de la paciente,cuando ésta pesa >80 kg y se aplica 1 vez al día.
Para dosis de  anticoagulación los valores de heparinemia deben ser entre  0,6 a 1 U/ml , aplicándose la HBPM  2 veces al día subcutánea.
Aunque hay poca literatura al respecto, los expertos sugieren monitorear los valores de heparinemia en pacientes con HBPM  con dosis anticoagulantes y realizar  control de plaquetas mensual por el riesgo de  plaquetopenia  inducido por heparina (25,52,53)
La HBPM (en dosis profiláctica) debe ser suspendida  24 hs antes del parto, cesárea ó inducción para prevenir los riesgos de hematoma peridural , aunque este riesgo es muy bajo pasadas 12 hs desde su  aplicación.
Se debe enseñar  a la paciente sobre el manejo de la medicación cerca de la fecha probable de parto.
Algunos autores recomiendan rotar HBPM  a heparina no fraccionada a las 36 semanas para tener mejor control y disminuir el riesgo de hematoma peridural   (36,37)

La heparina no fraccionada  se administra vía subcutanea (5000-10.000 UI cada 12 hs)  y se controla con KPTT. Debe ser suspendida al inicio del trabajo de parto o el día previo a la inducción del parto o cesárea.
Si debe realizarse amniocentesis, se debe suspender la heparina el día antes y retomar a las 6 horas post amniocentesis.


8.0 Manejo Postparto

En pacientes con tratamiento con heparina durante el embrazo, se retoma HBPM  a las 12 horas post cesárea o 6 horas post parto si no hubo  sangrado severo. El tratamiento se continúa durante 4-6 semanas (25,26) .Algunos autores recomiendan también continuar tratamiento con AAS  (26)
Está contraindicado en estas pacientes los anticonceptivos orales con estrógenos y la terapia hormonal de reemplazo.
Pacientes con antecedentes   de trombosis arterial o venosa deberán estar anticoaguladas de por vida, pudiéndose retomar la warfarina en el puerperio (26)
Dado que estas pacientes tienen un riesgo aumentado de padecer trombosis o stroke,la opinión de expertos en  la reunión de consenso del 13th International Congress on Antiphospholipid Syndrome (Galveston , 2010),fue  continuar con AAS de baja dosis de por vida , sobretodo en las pacientes con factores de riesgo .
Se recomienda además realizar ejercicio, control de lipidos y colesterol y aplicarse heparina en dosis profiláctica para viajes en avion >12 hs.

 

9.0 Control del Embarazo y Finalización

Estos embarazos son controlados en un equipo multidisciplinario
El boletín de practica clínica del ACOG (6) recomienda realizar ecografías cada 3 a 4 semanas para evaluación de crecimiento fetal y del liquido amniótico a partir de las 20 semanas y también evaluar signos de trombosis placentaria.El objetivo principal a partir de las 20 semanas es hacer detección precoz de preclampsia y de RCIU.La recomendación de expertos es  realizar Doppler obstétrico alcanzada la viabilidad fetal (26-28 semanas) y cada 2-3 semanas según resultados para reducir la mortalidad perinatal sobretodo en los casos de  retardo del crecimiento intrauterino.
En embarazadas tratadas con heparina, se recomienda la finalización del embarazo a las 39 semanas para disminuir la exposición al anticoagulante y para evitar que la heparina sea aplicada próxima al comienzo del trabajo de parto.(26)


10.0 Pronóstico


El pronóstico obstétrico de los futuros embarazos en las pacientes con trombofilia  que reciban tratamiento será de 70-85% de nacidos vivos. De no realizar tratamiento , las chances de alcanzar  un embarazo de término serán del 5-10%.(2,22,26,36).Cabe recordar y,  es importante comunicarle esto a las pacientes , que a pesar del tratamiento , hay 10-15 % de  posibilidades de pérdida fetal  antes de las 14 semanas ó de complicaciones en el embarazo tales como partos prematuros, retardo en el crecimiento intrauterino o preeclampsia . 


11.0 Bibliografia

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